Noha egy adott történelmi korban kellett politizálnia, keresztény-konzervatív elveit megőrizve határozottan elutasította a nemzetiszocialista eszméket, s az abból fakadó politikai gyakorlatot. A II. világháború kitörése után, a menekülő lengyeleket segítette, elítélte a katyni tömeggyilkosságot, 1942. május 15-én pedig lelkiismereti okokra hivatkozva elutasította a zsidók deportálását lehetővé tevő törvény megszavazását a szlovák parlamentben.
1943-tól – a szlovákiai és a magyarországi politika radikalizálódása miatt – fokozatosan visszavonult a politikai szerepléstől. Tevékenysége ekkor főleg a szegények és rászorulók támogatására irányult. 1944-ben zsidókat és más üldözötteket bújtatott, ill. segítette menekülésüket.
1944 decemberében a nyilasok Budapesten letartóztatták, s bár arra kényszerítették, hogy lemondjon a magyar pártelnökségről, párttársai 1945 tavaszán újra elnökké választották őt. Ezt követően a Szlovák Állam bírósága börtönbüntetésre ítélte, majd a Gestapo is elfogatóparancsot adott ki ellene, ezért illegalitásba kényszerült.
1945-ben, a kassai kormányprogram kihirdetésekor még bekapcsolódott a szlovákiai magyarok jogvédelmébe, de a szlovák belügyi szervek letartóztatták és átadták a szovjet hatóságoknak, akik a Szovjetunióba hurcolták és tíz évi munkatáborra ítélték.
1947-ben, távollétében, a szlovák népbíróság koholt vádak alapján kötél általi halálra ítélte. A szovjet hatóságok, az ítélet végrehajtására 1949-ben átadták őt Csehszlovákiának. Halálos ítéletet ezt követően a köztársasági elnök életfogytiglanira változtatta. A már súlyosan beteg Esterházy a következő éveket a legkeményebb csehszlovákiai politikai börtönökben töltötte. Tizenkét évig tartó börtönéletét az Evangélium példájára épülő imádságos lelkület, az Eucharisztiában jelenlévő Jézus iránti szeretet, Szűz Mária és a Szentek iránti tisztelet töltötte ki. Rabságában, bármely nemzetiséghez tartozó fogolytársai vigasztalója és reményt adó támogatója volt. Életszentségéről több szlovák és cseh papi és világi személy tett tanúságot. Élete végéig tartó imáit és szenvedéseit saját népéért, ellenségeiért és a közép-európai nemzetek közti megbékélésért ajánlotta fel.
1957 márciusában a morvaországi Mírovban érte a halál. Holttestét elégették. Hamvait 2007-ben a család és a magyar kormány kérésére, Karel Schwarzenberg volt cseh külügyminiszter közbenjárására, a kommunizmus áldozatainak prágai tömegsírjában találták meg. Az e sírból akkor kivett hamvakat tartalmazó urnát átadták lányának, Malfatti-Esterházy Alíznak.
1993-ban Simon Wiesenthal, a bécsi holocaust dokumentációs központ vezetője levélben kérte az illetékes szlovák szerveket Esterházy János rehabilitációjára, ugyanígy lépett fel 1999-ben Alois Mock, Ausztria egykori külügyminisztere, majd 2001-ben Martonyi János magyar külügyminiszter is. Szlovákiai rehabilitálása ennek ellenére máig várat magára.
2009 májusában Lech Kaczyński lengyel köztársasági elnök a külföldiek számára adományozható a legmagasabb kitüntetést, a Polonia Restitutát adományozta posztumusz Esterházy Jánosnak.
2010 májusában a Yad Vashem Intézet „elismerését és köszönetét” fejezte ki posztumusz Esterházy Jánosnak az üldözött zsidók megmentésért.
2011-ben a New York-i Rágalmazásellenes Liga (ADL - Anti-Defamation League) zsidó szervezet a „Jan Karski nevét viselő - Bátorságért” kitüntetését adományozta in memoriam Esterházy Jánosnak a szlovákiai zsidótörvénnyel szembeni elutasító magatartásáért.
2017. szeptember 16-án kerülhetett sor újratemetésére, a halálra ítélésének 70. évfordulóján. Egy prágai tömegsírban fellelt földi maradványait a Nyitra melletti Alsóbodokon a Szent Kereszt Felmagasztalása kápolnában helyezték nyugalomra.
2019. március 25-án a krakkói Főegyházmegyében Marek Jędraszewski érsek-metropolita kezdeményezésére megindult Isten szolgája Esterházy János boldoggá avatási eljárása.
Ettől kezdve már nemcsak a Szlovákiában és Csehországban élő magyar közösség tekint saját mártírjaként Isten szolgája Esterházy Jánosra. Személyének tisztelete egyre inkább terjed a visegrádi országokban is, ahol napjainkban több tucat emlékhely hirdeti a közép-európai nemzetek Esterházy életműve és mártíriuma iránti tiszteletét. A szlovákiai magyar mártír politikus urnáját befogadó Szent Kereszt Felmagasztalása Kápolnát az elmúlt években több ezer zarándok kereste fel.